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Il racconto si sviluppa basandosi sulle vicende di alcuni essere umani che lottano per sopravvivere contro dei giganteschi alieni mutaforma chiamati Gauna. La storia parte migliaia di anni dopo la fuga degli umani dalla Terra, che si suppone sia stata distrutta dai Gauna, a bordo di astronavi atte alla migrazione nello spazio, alla ricerca di risorse e a promuovere la sopravvivenza dei superstiti, anche tramite la costruzione di armi meccaniche chiamate Guardians (Difensori nella versione Italiana), unica barriera difensiva contro gli alieni. La gran parte dei sopravvissuti della razza umana viene addestrata fin da giovane per diventare pilota ed essere in grado di fronteggiare svariate minacce a bordo dei Guardians. La storia si incentra su una delle navi, la Sidonia, nella quale nel corso degli anni si è sviluppata una specifica cultura basata sulla clonazione umana, riproduzione asessuata e ingegneria genetica, come la creazione di ibridi umano/animali e uomini geneticamente predisposti all'auto sintesi delle sostanze nutritive. Il protagonista della storia è Nagate Tanikaze, che fino a prima dell'inizio della storia, viveva nello strato del sottosuolo della Sidonia fin dalla nascita.
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